Wolf's Rain transcurre en un futuro post-apocalíptico, donde gran parte del mundo ha sido ecológicamente devastado, y la mayoría de la gente vive en la pobreza. La leyenda escrita en el Libro de la Luna dice que los lobos son seres místicos que vinieron al mundo desde un lugar llamado Rakuen (Paraíso), al amanecer de los tiempos. También se dice que, en el futuro, los lobos encontrarían, con la ayuda de una misteriosa joven llamada La chica Flor (un ser creado de la esencia de flores lunares), el camino de regreso al paraíso y al hacerlo, reiniciarían al mundo. Esta leyenda es difícil de creer para muchos, pues se cree que los lobos se extinguieron 200 años atrás. Pero, la verdad es que los lobos se han hecho expertos en ocultarse dentro de la sociedad humana, aparentando forma humana, incluyendo las capacidades vocales, mientras siguen manteniendo su agilidad, sentidos lupinos, y armas naturales. Esto parece poner la serie en el reino de la fantasía licántropa, pero la forma humana de los lobos es representada como un efecto mental. Wolf's Rain es también mucho más comprensiva con los lobos que la mayoría de la ficción licántropa, mostrándoles claramente como los protagonistas y no solo eso, sino que les da a los lobos un carácter heroico e idealista, expresado en la frase de Kiba que dice: "Morir no tiene absolutamente nada de ilógico, lo ilógico seria vivir una vida sin metas".
Sus personajes principales son:Cheza
La "Chica Flor" es un ser vivo sintetizado de la "Flor Lunar" por los nobles. Comparte un vínculo especial con los lobos, en especial con Kiba. Es perseguida constantemente por sus investigadores y al mismo tiempo creadores, también por Darcia. Ella es la clave para encontrar el Paraíso.
Kiba
Kiba sigue sus instintos para llegar al Paraíso, donde sólo los lobos pueden ir. Tiende a desconfiar de los humanos, y en los primeros episodios es reacio a tomar forma humana, incluso en la ciudad. Cuando era joven, su manada fue asesinada cuando el bosque donde vivían fue quemado por las tropas de Jagara. Entonces, fue recogido por un Nativo quien le dijo que tenía un propósito y por eso el bosque había protegido su vida.
Tsume
Tsume es un lobo rudo y autosuficiente. En el pasado, fue parte de una manada de lobos. Un día su manada fue atacada por las tropas de Jagara y muchos de sus amigos fueron asesinados. Durante la pelea, Tsume intentó huir, abandonando a sus hermanos muertos y moribundos.
Toboe
El más joven de los lobos del grupo, Toboe creció en la ciudad bajo el cuidado de una anciana dama (por lo que carece de sentido de supervivencia). Desafortunadamente, eventualmente crece demasiado como para estar a su cuidado. Un día, mientras le traía su cena, Toboe se emocionó tanto que la tumbó al suelo y empezó a lamerle la cara.
Hige
Hige parece saber cómo actuar perfectamente en la sociedad humana, incluso llevando un collar de perro en forma lupina (que muestra también en su forma humana) para parecer menos sospechoso, aunque el verdadero significado del collar es revelado más adelante en la serie. Tiende a usar su sentido común más que los demás, pero sólo cuando no piensa con su estómago. Hige además se lleva muy bien también con Blue a partir del encuentro de esta con Cheza.
Y el último lobo que les acompaña en varios trozos es...
Blue
Un mitad lobo-perro que fue la mascota de la familia Yaiden. Después de la destrucción de Kyrios y la mayoría de su familia, ella viaja con Quent para ayudarle a cazar lobos usando sus habilidades como medio-lobo para encontrarlos. Ella hubiera continuado haciendo esto, si Cheza no le hubiera echo entender que en realidad era un lobo en su interior.
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